TRIAL
OF ATORVASTATIN IN RHEUMATOID ARTHRITIS (TARA):
DOUBLE BLIND, RANDOMISED PLACEBO-CONTROLLED TRIAL
David W McCarey,
Iain Mclnnes, Rajan Madhok, Rosie Hampson, Olga Scherbakova, Ian Ford,
Ilary A Capell, Naveed Sattar
Lancet 2004; 363: 2015-2021
RIASSUNTO: questo studio dimostra che le statine, attraverso i
loro effetti antiinfiammatori, possono mediare la risposta autoimmune
nell'artrite reumatoide.
CONTESTO: l'artrite reumatoide è una patologia autoimmune
caratterizzata da sinoviti articolari, distruzione delle articolazioni
e accelerata aterogenesi. Le statine sono farmaci in grado di diminuire
la morbilità e la mortalità cardiovascolare, in parte attraverso
la riduzione dei lipidi plasmatici, in parte attraverso vie che coinvolgono
la modulazione dello stato infiammatorio. Infatti è ben documentata
da studi ex vivo la capacità di questi farmaci di sopprimere l'espressione
delle molecole di adesione, il rilascio di citochine, l'espessione del
complesso maggiore di istocompatibilità, l'interazione linfociti-macrofagi,
la produzione di specie reattive dell'ossigeno e del nitrossido. Le statine
modificano inoltre l'apoptosi nelle cellule muscolari lisce e nelle cellule
endoteliali. Se è dimostrato che le statine in vitro riescano a
ridurre il rilascio di citochine da parte dei fibroblasti e delle cellule
mononucleari sinoviali dell'artrite reumatoide e sopprimere l'infiammazione
articolare nel modello animale di artrite indotta da collagene, fino ad
ora non è stato pubblicato alcuno studio che dimostrasse in modo
chiaro che le statine possano modulare la risposta autoimmune o addirittura
modificare i fattori di rischio vascolari in caso di infiammazione di
alto grado.
RISULTATI: 116 pazienti con artrite reumatoide, in trattamento
con farmaci antireumatici, sono stati randomizzati all'associazione con
atorvastatina 40 mg o placebo. I pazienti avevano un'età media
di 56 anni. La durata media della malattia era di 11,5 anni. Dopo 6 mesi
di follow-up, sono state valutate le variabili di attività di malattia
e i fattori di rischio plasmatici. End point erano le modificazioni di
disease activity score (derivato da parametri sia biochimici che di autovalutazione
del dolore) e il raggiungimento dei criteri EULAR (European Leage Agaist
Rheumatism). I 58 pazienti trattati rispetto ai 58 in placebo erano comparabili
nelle caratteristiche basali, tranne che in due parametri di misura del
dolore, più bassi nel gruppo in atorvastatina. Un maggior numero
di pazienti trattati con atorvastatina assumeva inoltre metotrexato, mentre
gli altri farmaci erano comparabilmente usati nei due gruppi. Dopo 6 mesi,
il trattamento con atorvastatina 40 mg ha migliorato DAS (p<0.004),
a prescindere dall'uso o meno di metotrexato. I criteri EULAR di buona
risposta a terapia sono stati raggiunti nel 31% dei pazienti del gruppo
atorvastatina e nel 10% del gruppo placebo (OR 3.9, intervallo di confidenza
al 95% da 1.42 a 10.72, p=0.006). La proteina C reattiva (PCR) e la VES
nel gruppo trattato con atorvastatina sono diminuite del 50% e 28% vs
placebo, rispettivamente, differenza mantenuta anche per aggiustamento
delle variabili diverse alla baseline. Il gruppo in atorvastatina ha inoltre
dimostrato una diminuzione del gonfiore articolare. Come atteso, è
migliorato il quadro lipidico dei trattati con atorvastatina rispetto
al gruppo in placebo, così come è diminuita la viscosità
del plasma, il fibrinogeno, ICAM1, IL6, che nel gruppo placebo sono rimaste
invece invariate. Nel gruppo trattato con atorvastatina, la diminuzione
di PCR correlava con la riduzione di IL6 e fibrinogeno, mentre la riduzione
del colesterolo nelle lipoproteine bassa densità (LDL) non era
associata ad alcuna modificazione delle variabili esaminate.
CONCLUSIONI: le statine, attraverso le loro proprietà antinfiammatorie,
possono avere effetti positivi modesti ma clinicamente apprezzabili sia
sui fattori di rischio vascolari che sull'infiammazione ad origine autoimmune.
COMMENTO:
Evidenze sperimentali e cliniche indicano che pazienti con artrite
reumatoide (RA) presentano un aumentato rischio di sviluppare malattie
cardiovascolari. I fattori di rischio per lo sviluppo di CAD in questi
pazienti non sono ancora ben definiti: ne sono stati descritti alcuni
come l'iperomocisteinemia, la presenza di anticorpi antifosfolipidi, di
livelli di lipoproteine alterati, la terapia farmacologica con glucocorticoidi,
metotrexato, nonchè alterazioni ormonali. Pazienti con RA hanno
uno spessore medio-intimale (IMT) della carotide più alto dei controlli
sani e la presenza di placche ateromasiche è associata con i livelli
dei markers di infiammazione sistemici (1).Esistono parecchi punti in
comune tra la risposta infiammatoria e immunologica in risposta a RA e
aterosclerosi: le molecole di adesione e le citochine, il fattore di necrosi
tumorale (TNF)-alpha in particolare, sono mediatori chiave tra infiammazione,
disfunzione vascolare e progressione della malattia aterosclerotica. La
terapia con un anti-TNF-alpha ha dimostrato di migliorare la funzione
endoteliale in pazienti RA (2)
La rivista "Lupus" ha pubblicato uno studio secondo il quale
si potrebbe allargare l'uso delle statine al trattamento delle malattie
infiammatorie reumatiche. Si è visto, infatti, che la somministrazione
di simvastatina determina una riduzione della proteinuria nei pazienti
con lupus eritematoso sistemico, e la atorvastatina riduce i livelli di
proteina C reattiva e induce miglioramento clinico nei pazienti con artrite
reumatoide (3). Malgrado la bassa numerosità del campione (5 LES
+ 5 RA) e il fatto di essere uno studio in aperto, questo lavoro fa da
base allo studio di Lancet.
Lo studio considera come modello di infiammazione una popolazione piuttosto
omogenea nelle sue caratteristiche, con uno stato infiammatorio di alto
grado e quantizzabile in modo standardizzato attraverso i punteggi DAS28
ed EULAR. L'infiammazione articolare ha una componente sia innata che
acquisita. Postulando che le statine possano oltrepassare la membrana
sinoviale, l'applicazione di questi farmaci potrebbe essere di beneficio
in pazienti con artrite reumatoide, come già dimostrato in modelli
animali. Il fattore di trascrizione NF-kappaB è il responsabile
della modulazione della risposta immunitaria, sia innata che adattativa;
la sua disregolazione è associata a parecchie malattie come AIDS,
aterosclerosi, asma, artriti, cancro, diabete, infiammazioni intestinali,
distrofia muscolare, stroke, infezioni virali. L'effetto antinfiammatorio
delle statine è quello responsabile del risultato dello studio
di Lancet: recentemente un peptide ha dimostrato efficacia nel ridurre
la distruzione di osso e cartilagine bloccando selettivamente la via NF-KB
sia in vitro che in vivo (4), fornendo una strategia terapeutica alternativa,
ma con meccanismo comunque antinfiammatorio, per le malattie degenerative
dell'osso come atrite e osteoporosi.
Le statine mediano una riduzione del rischio vascolare clinicamente significativa
in pazienti privi di malattie infiammatorie, e potrebbero avere effetti
immunomodulatori: esse hanno pertanto un profilo di bioattività
in vivo ed in vitro che le rende potenziali agenti terapeutici nell'artrite
reumatoide con target rivolto sia al rischio vascolare che all'infiammazione
sinoviale. Benchè non indicate per l'uso quale farmaco di prima
linea, le statine potrebbero risultare efficaci per la riduzione dei fattori
di rischio vascolari nuovi e tradizionali. Tale efficacia risulta comunque
marginale rispetto ai trattamenti tradizionali ed ai nuovi agenti biologici,
e per ora sia gli effetti delle statine sul sistema immunitario che il
loro profilo di sicurezza a lungo termine in pazienti con malattie infiammatorie
sono sconosciuti. Inoltre, esistono alcune segnalazioni di lupus erithematosus
indotto dal trattamento con statine, quindi l'uso di questi farmaci deve
comunque avvenire sotto il controllo del medico.
BIBLIOGRAFIA:
1. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, Freeman GL, O'Leary DH, Escalante
A. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation
in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum.
2003 Jul;48(7):1833-40.
2. Hurlimann D, Forster A, Noll G, Enseleit F, Chenevard R, Distler
O, Bechir M, Spieker LE, Neidhart M, Michel BA, Gay RE, Luscher TF, Gay
S, Ruschitzka F. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial
function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation. 2002 Oct
22;106(17):2184-7.
3. Abud-Mendoza C, de la Fuente H, Cuevas-Orta E, Baranda L, Cruz-Rizo
J, Gonzalez-Amaro R. Therapy with statins in patients with refractory
rheumatic diseases: a preliminary study. Lupus. 2003;12(8):607-11.
4. Jimi E, Aoki K, Saito H, D'Acquisto F, May MJ, Nakamura I, Sudo
T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya K, Ghosh S. Selective
inhibition of NF-KB blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory
bone destruction in vivo. Nature Medicine 10, 617-624 (2004)
Sara Raselli, Centro Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Università
degli Studi di Milano
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