THE SAFETY OF ROSUVASTATIN AS USED IN COMMON CLINICAL PRACTICE
A Postmarketing Analysis

Alsheikh-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT, Karas RH
Circulation 2005; 111:3051-3057

ABSTRACT:
Background Statins are currently the mainstay of dyslipidemia management for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Controversial concerns about the safety of the newly marketed statin rosuvastatin have been raised on the basis of premarketing studies and a few postmarketing reports.
Methods and Results We reviewed rosuvastatin-associated adverse events reported to the US Food and Drug Administration over its first year of marketing. On the basis of prescription data obtained from IMS Health, rates of adverse event reports (AERs) per million prescriptions were calculated. Rates of rosuvastatin-associated AERs over its first year of marketing were compared with those seen with atorvastatin, simvastatin, and pravastatin over the concurrent timeframe and during their respective first year of marketing. Comparison was also made to the first year of marketing of cerivastatin. The primary analysis examined the composite end point of AERs of rhabdomyolysis, proteinuria, nephropathy, or renal failure. With either timeframe comparison, rosuvastatin was significantly more likely to be associated with the composite end point of rhabdomyolysis, proteinuria, nephropathy, or renal failure AERs. Reported cases of rhabdomyolysis, proteinuria, nephropathy, or renal failure tended to occur early after the initiation of therapy and at relativelymodest doses of rosuvastatin. The increased rate of rosuvastatin-associated AERs relative to other widely used statins was also observed in secondary analyses when other categories of AERs were examined, including adverse events with serious outcomes, liver toxicity, and muscle toxicity without rhabdomyolysis.
Conclusions The present analysis supports concerns about the relativesafety of rosuvastatin at the range of doses used in common clinical practice in the general population.

COMMENTO:
Le statine (inibitori dell'Idrossi-Metil-Glutaril-CoenzimaA reduttasi [IMG-CoA]) rappresentano, attualmente, la classe di farmaci maggiormente impiegata nel controllo della dislipidemia, inserito in un progetto più ampio di prevenzione cardiovascolare, primaria e secondaria. Il loro massiccio utilizzo è infatti supportato da numerose evidenze cliniche e sperimentali in termini di efficacia nel prevenire eventi cardiovascolari. Anzi, dati recenti sottolineano come abbassare i livelli ematici di colesterolo LDL (LDL_C) con alte dosi di statine, determini ulteriori benefici.
Tra le numerose statine a disposizione, rosuvastatina ha dimostrato di avere un potente effetto riduttivo sui valori di LDL_C, ma purtroppo, anche una percentuale maggiore di incidenza di effetti collaterali (AERs), in termini soprattutto di rabdomiolisi ed insufficienza renale. Diventa quindi essenziale stimare la sicurezza post-marketing di rosuvastatina, rispetto alle altre statine, per poterne incoraggiare un uso appropriato e per tracciare un profilo di sicurezza non apprezzabile negli studi pre-marketing.
Sulla base dei dati di prescrizione forniti dall'IMS Health è stata calcolata la percentuale di incidenza di AERs da rosuvastatina/per milione di prescrizioni e successivamente confrontata con quella di altre quattro statine (atorvastatina, simvastatina, pravastatina e cerivastatina), di cui una (cerivastatina) caratterizzata da un profilo di sicurezza post-marketind g poco favorevole.
Nello specifico sono state condotte due analisi comparative ben distinte finalizzate a stimare l'incidenza di AERs da rosuvastatina durante il primo anno post-marketing (I ANALISI o Concurrent time period analysis) e dopo il primo anno post-marketing (II ANALISI o First year of marketing analysis). Ogni singola analisi ha poi considerato inizialmente solo rabdomiolisi, proteinuria, e nefropatia o insufficienza renale (COMPOSITE AERs); in secondo luogo ha poi considerato l'incidenza delle singole AERs, distinguendo: (1) tutte le AERs (ALL AERs); (2) quelle gravi-fatali (SERIOUS AERs); (3) quelle epatiche (LIVER AERs); (4) quelle muscolo-scheletriche esclusa la rabdomiolisi, ovvero mialgia, miopatia, elevati livelli di creatinfosfochinasi (MUSCLE-NO-RHABDO AERs); (5) rabdomiolisi (RHABDO AERs); (6) proteinuria o nefropatia (PROTEINURIA AERs); (7) insufficienza renale (RENAL FAILURE AERs).

Le caratteristiche demografiche dei soggetti coinvolti nelle due analisi sono state riassunte in questa tabella in cui si può osservare come i realtà le AERs da statina tendono a comparire in soggetti relativamente giovani, senza una particolare predominanza per il sesso e a dosi di farmaco relativamente modeste. In particolare si nota come (1) il 62% delle AERs da rosuvastatina si verificano con dosaggi =10 mg/die e (2) le AERs da rosuvastatina si manifestano abbastanza presto, entro le prime 12 settimane di terapia (situazione non riscontrabile nel caso delle altre statine).
Dai dati della I ANALISI emerge che rosuvastatina induce COMPOSITE AERs con una percentuale più alta rispetto a simvastatina (P<0,001), pravastatina (P<0,001), e atorvastatina (P<0,001), ma nettamente inferiore rispetto a cerivastatina. Un andamento del tutto analogo si riscontra poi anche nella valutazione delle singole classi di AERs, dove particolarmente marcata (negativamente) è la differenza di rosuvastatina come responsabile di MUSCLE-NO-RHABDO AERs, rispetto alle altre statine (eccezione fatta per cerivastatina).
Se consideriamo invece i report riferiti al periodo successivo il primo anno post-marketing (II ANALISI), il profilo di sicurezza di rosuvastatina non appare più tanto sfavorevole. Le differenze infatti nel tasso di incidenza delle varie classi di AERs risultano meno marcate, anche se comunque ancora significative (P<0,001 per ogni statina vs rosuvastatina). Un trend, questo, non osservato però nel caso particolare delle SERIOUS AERs, dove maggiore è il numero di casi indotti da simvastatina e cerivastatina, rispetto a rosuvastatina.
In conclusione questa analisi comparativa post-marketing delle AERs associate a rosuvastatina suggerisce come un'attenta sorveglianza degli effetti collaterali nelle prime 12 settimane di terapia possa migliorare il profilo tossicologico di questo farmaco che, confrontato con le altre statine, presenta maggiore efficacia nell'abbassare i livelli di LDL_C. Ciò sta alla base sia della promozione del suo impiego, sia, forse, della sua maggioer induzione di AERs.

Alberico L. Catapano e Alessandra Bertelli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano