Il recettore nucleare LXR è un ligando per il glucosio

The nuclear receptor LXR is a glucose sensor
Mitro N, Mak PA, Vargas L, Godio C, Hampton E, Molteni V, Kreusch A, Saez E.
Nature 2007;445:219-23
Diapositive

Abstract:
The liver has a central role in glucose homeostasis, as it has the distinctive ability to produce and consume glucose. On feeding, glucose influx triggers gene expression changes in hepatocytes to suppress endogenous glucose production and convert excess glucose into glycogen or fatty acids to be stored in adipose tissue. This process is controlled by insulin, although debate exists as to whether insulin acts directly or indirectly on the liver. In addition to stimulating pancreatic insulin release, glucose also regulates the activity of ChREBP, a transcription factor that modulates lipogenesis. Here we describe another mechanism whereby glucose determines its own fate: we show that glucose binds and stimulates the transcriptional activity of the liver X receptor (LXR), a nuclear receptor that coordinates hepatic lipid metabolism. d-Glucose and d-glucose-6-phosphate are direct agonists of both LXR-alpha and LXR-beta. Glucose activates LXR at physiological concentrations expected in the liver and induces expression of LXR target genes with efficacy similar to that of oxysterols, the known LXR ligands. Cholesterol homeostasis genes that require LXR for expression are upregulated in liver and intestine of fasted mice re-fed with a glucose diet, indicating that glucose is an endogenous LXR ligand. Our results identify LXR as a transcriptional switch that integrates hepatic glucose metabolism and fatty acid synthesis

Commento:
Un importante studio recentemente pubblicato sulla rivista Nature ha messo in evidenza che il recettore nucleare Liver X Receptor (LXR) è un sensore del glucosio. La scoperta è stata fatta presso il Genomics Institute of the Novartis Research Foundation e lo Scripps Research Institute a San Diego, California, da un gruppo che include due giovani ricercatori italiani provenienti dal Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell'Università degli Studi di Milano.
Questa scoperta descrive un nuovo meccanismo molecolare che controlla il destino del glucosio nel fegato. L'eccesso di zuccheri assunti con la dieta viene convertito dal fegato in grassi e viene accumulato nel tessuto adiposo come fonte di energia. Dopo un pasto, il nostro organismo rileva l'eccesso di zuccheri e attiva la sua conversione in trigliceridi attraverso diverse modalità, fra le quali il rilascio di insulina dal pancreas che promuove la lipogenesi epatica tramite l'induzione del fattore di trascrizione SREBP1c^1,2. In questo studio è stato dimostrato che il glucosio si lega ed attiva il recettore nucleare LXR, che funziona quindi come sensore dei livelli di glucosio nel sangue. Questo recettore controlla l'espressione di enzimi necessari per la trasformazione dell'eccesso di energia in trigliceridi^3,4. Precedentemente era stato dimostrato che l'attivazione dell'espressione di SREBP1c mediata da insulina necessita LXR, facendo ipotizzare che l'insulina possa regolare l'espressione di SREBP1c attraverso la produzione di un ligando di LXR 2. Lo studio suggerisce quindi che il glucosio possa essere il ligando coinvolto in questa risposta. LXR induce anche l'espressione di ChREBP⁵, un fattore di trascrizione attivabile direttamente dal glucosio^6,7 suggerendo che il destino del glucosio possa essere determinato dall'azione concertata di SREBP1c e ChREBP. La scoperta descritta in questo articolo è di grande rilevanza sia nella ricerca di base, poiché per la prima volta si dimostra che una molecola di natura idrofilica agisce da ligando di un recettore nucleare, sia nella ricerca applicata date le evidenti ricadute nella comprensione di meccanismi di regolazione implicati nel metabolismo glucidico e lipidico e nell'insorgenza di patologie quali il diabete di tipo 2 e l'aterosclerosi. Il coinvolgimento di LXR nel metabolismo del glucosio era già stato evidenziato in studi che avevano dimostrato il ruolo di questo recettore nel controllo della gluconeogenesi epatica⁸ e nella regolazione della secrezione dell'insulina dal pancreas⁹. Poiché il diabete di tipo 2 è caratterizzato dall'incapacità di mantenere un corretto livello di glucosio nel sangue, è possibile che LXR giochi un ruolo molto importante in questa patologia. LXR inoltre regola anche l'espressione di molteplici geni coinvolti nel matabolismo del colesterolo, compresi quelli che hanno un ruolo protettivo nello sviluppo dell'aterosclerosi. Infatti gli ossisteroli, derivati ossidati del colesterolo, sono in grado di attivare LXR. Infine dato che patologie legate al metabolismo del glucosio e del colesterolo insorgono spesso in combinazione, la scoperta che LXR è in grado di essere attivato sia da derivati ossidati del colesterolo sia dal glucosio suggerisce che questo recettore possa rappresentare un collegamento tra diabete di tipo 2 ed aterosclerosi.

Bibliografia
1). Shimomura, I., et al. Insulin selectively increases SREBP-1c mRNA in the livers of rats with streptozotocin-induced diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 13656-13661 (1999).
2). Chen, G., Liang, G., Ou, J., Goldstein, J.L. & Brown, M.S. Central role for liver X receptor in insulin-mediated activation of Srebp-1c transcription and stimulation of fatty acid synthesis in liver. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 11245-11250 (2004).
3). Repa, J.J., et al. Regulation of mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) by oxysterol receptors, LXRa and LXRb. Genes Dev. 14, 2819-2830. (2000).
4). Schultz, J.R., et al. Role of LXRs in control of lipogenesis. Genes Dev 14, 2831-2838. (2000).
5). Cha, J.-Y. & Repa, J.J. The Liver X Receptor (LXR) and Hepatic Lipogenesis: THE CARBOHYDRATE-RESPONSE ELEMENT-BINDING PROTEIN IS A TARGET GENE OF LXR. J. Biol. Chem. 282, 743-751 (2007).
6). Yamashita, H., et al. A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9116-9121 (2001).
7). Iizuka, K., Bruick, R.K., Liang, G., Horton, J.D. & Uyeda, K. From The Cover: Deficiency of carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) reduces lipogenesis as well as glycolysis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 7281-7286 (2004).
8). Laffitte, B.A., et al. Activation of liver X receptor improves glucose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism in liver and adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 5419-5424 (2003).
9). Helleboid-Chapman, A., et al. Glucose regulates LXR± subcellular localization and function in rat pancreatic ²-cells. Cell Res 16, 661.


Maurizio Crestani, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano

Per scorrere le diapositive	Nature_2007_445_219.ppt (908KB)